药认〔 2008 〕 34 号

北京市、河北省、山西省、辽宁省、吉林省、黑龙江省、江苏省、浙江省、山东省、河南省、湖北省、广东省、四川省、云南省、陕西省食品药品监督管理局安全监管处：

为落实好国家局国食药监安 67 号文《关于探索建立药品 GMP 检查与重点品种检查相结合工作方案》，进一步引导药品生产企业以及药品检查工作提高控制风险和防范风险的能力，了解《药品注册管理办法》实施后批准上市品种日常生产工艺执行情况，以及对新开办药品生产企业（或新增剂型）药品 GMP 检查与药品注册批准前检查相结合工作机制可行性研究，我中心在初步调研与跟踪检查部分企业基础上提出具体实施方案，请配合按时完成，具体如下：

一、工作职责

省局承担辖区内本项工作基本情况调查和汇总以及跟踪检查工作的实施，国家局药品认证中心负责组织整套工作方案的实施，并视情况抽查或督查相关企业品种跟踪检查情况。

二、重点检查品种

根据 67 号文以及今年的跟踪检查计划要求，确定重点品种如下：

1 、 2007 年 10 月 1 日后批准的注射剂类品种。

（ 1 ）注射用比阿培南

（ 2 ）注射用培美曲塞二钠

（ 3 ）注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯

2 、中药注射剂：双黄连注射液、香丹注射液以及清开灵注射液。

3 、肽类生化制剂：胸腺肽注射液、脑蛋白水解物注射液

4 、高风险化学药品制剂：门冬氨酸钾镁注射液、亮菌甲素注射液

三、具体实施方案

1 、跟踪检查前基本情况调查工作

（ 1 ）按批准文号向有关重点品种生产企业发放 “重点品种信息调查表”（见附件 1 ），以掌握：产品生产情况；品种生产工艺特点及工艺执行情况；工艺变更及其申报情况；近 2 年来生产批量批次情况；关键物料供应商情况；产品的质量回顾和稳定性考察工作实施情况以及不良反应的监测工作情况等。该表格电子版可登陆国家中心网站 www.ccd.org.cn 下载。

（ 2 ）向省局处方工艺核查办公室了解拟查品种核查情况。

（ 3 ）向省局不良反应中心了解拟查品种的不良反应监测情况。

2 、企业检查前应准备的资料要求

（ 1 ）企业应针对拟查品种近 5 年生产和质量管理情况进行详细叙述，至少应包括：工艺执行情况（是否与原注册处方工艺不一致，若变更处方工艺，是否已经按《处方工艺核查》要求进行研究并已经向省局申报核查，从哪年开始按已经变更的处方工艺进行生产，变更后工艺进行了哪些研究工作）；工艺验证和再验证情况（若非最终灭菌的无菌产品，其培养基无菌灌装模拟试验情况）；生产车间洁净区域的划分及其洁净度级别情况，空气净化系统分设情况；关键设施设备再验证情况；近 5 年来生产批量批次情况；委托检验和委托生产情况；物料使用管理情况，关键物料的供应商考核和再评价情况；生产部门负责人、质量部门负责人、关键生产操作岗位和质量控制岗位的人员变动情况和培训情况；质量控制和质量保证情况；对产品质量的再研究情况或质量稳定考察情况；产品年度质量回顾情况；不良反应情况，市场产品抽检情况以及企业对本产品的生产质量风险评估和临床使用的安全风险评估等。

（ 2 ）重点品种注册批准（或申报）的生产工艺以及历次补充申请申报变更工艺资料；

（ 3 ）重点品种的生产工艺规程；

（ 4 ）重点品种的工艺验证和再验证情况；

（ 5 ）重点品种的批生产记录以及最近一次 GMP 检查以来生产的批量批次情况；

（ 6 ）认证以来重点品种生产批次检验情况和委托检验情况；

（ 7 ）重点检查品种的年度质量回顾资料；

（ 8 ）重点检查品种的稳定性考察资料；

（ 9 ）变更控制情况和偏差处理情况；

（ 10 ）物料以及中间产品、成品检验放行情况；

（ 11 ）关键设施设备的再验证情况；

（ 12 ）药品质量问题的整改情况；

（ 13 ）委托加工或接受委托加工情况；

（ 14 ）人员的培训情况以及人员变动情况；

（ 15 ）产品上市后的有关安全性再研究或再评价情况；

（ 16 ）关键物料供应商选用原则、批准情况以及质量审计、档案管理等。

（ 17 ）涉及该产品的市场销售管理和临床使用跟踪情况；

（ 18 ） GMP 管理文件和管理规程等；

（ 19 ）生产药品的市场抽检情况以及是否有违法违规生产情况。

资料（ 1 ）在跟踪检查首次会议时，企业将此项资料递交给检查组，作为检查报告的附件，其它资料备查。

3 、现场检查的工作要求：

（ 1 ）应严格按国家中心药品 GMP 跟踪检查要点（附件 2 、 3 ）进行跟踪检查。

（ 2 ）在对重点品种生产工艺执行情况检查上，应根据产品的工艺特点、生产线的设置特点、给药途径以及不良反应情况等因素，评估重点检查品种的风险程度，确定重点检查的内容。建议从以下方面重点检查：

①工艺方面。检查企业报批的生产工艺和历次补充申请申报变更的工艺，与生产工艺规程、工艺验证、批生产记录是否一致。若变更了处方工艺是否按有关要求进行研究和评价工作，并经进行相应申报工作。

②批生产记录方面。根据工艺规程，查批记录的物料平衡、生产工序前后的时间逻辑、询问有关记录人员，判断批生产记录是否真实完整；查关键工序的参数是否合理，是否与工艺规程一致，所有的偏差是否经过处理、关键生产环节的 QA 监控情况等等。

（ 3 ）关键物料供应商方面。是否与原注册申报资料一致，如有变更其申报批准情况。

（ 4 ）检验放行方面。所有的物料是否经过检验并经审核放行后使用，对试点受权人制度的省份，受权人履行物料和成品审核放行的职责情况。

（ 5 ）其它。了解本产品的药品使用说明书，包括临床作用、药理作用、用法用量、不良反应等特点；了解本生产线共线生产的其它产品的特性；进一步评估产品风险程度。

四、 对重点品种进行跟踪检查或其他相关要求

1 、对在处方工艺核查中已经申报停产的，相应剂型的生产许可证、药品 GMP 证书在有效期内且近 2 年没有生产的品种，不需派检查组前往跟踪检查。但企业需向省食品药品监督管理局递交 “停产承诺”，同时将停产承诺复印件加盖公章后送国家认证中心。

2 、对没有取得相应剂型生产许可或药品 GMP 证书的企业，不需派员前往跟踪检查，仅在省局安监处登记即可。一旦取得相应生产许可或申请药品 GMP 认证时，应按本方案要求启动对涉及品种的检查程序或由企业自行做出不生产承诺。

3 、对于在处方工艺核查中未申报停产的（或未申报核查的），相应剂型的生产许可证、药品 GMP 证书也在有效期内，但近 2 年没有生产的品种。由企业自行决定，如果做出“停产承诺”，可不需检查；如果没有“停产承诺”，省局应派检查组前往企业进行跟踪检查。

4 、对于在处方工艺核查中未申报停产的（或未申报核查的），相应剂型的生产许可证、药品 GMP 证书也在有效期内，且近 2 年有生产的品种，在跟踪检查前或检查时企业主动提出停产承诺的，对已生产批次批号、批量、流向、销售情况登记造册。销售情况应逐月向省局报备直至销售完结。省局应比对批量与销售量，存在异常的，应及时进行检查。

5 、具备相应剂型生产许可证、具备相应药品 GMP 证书，且近 2 年持续生产的品种。由省局派检查组企业进行跟踪检查。

以上 1 、 3 、 4 由企业向省局做出“停产承诺”的，若企业恢复生产时，应报省局并转国家中心，经现场检查符合 GMP 后，方可恢复生产。

五、由省局与被查企业以及检查员进行交流或座谈，征求对药品 GMP 检查与重点品种检查相结合工作的有关建议和意见。具体内容如下：

1 、按品种检查与以往的检查方式相比有何优势？对品种的风险控制有何益处？通过按品种检查是否能更准确的了解企业的生产质量体系存在的问题以及品种从原料购进至成品出厂存在风险的环节？

2 、哪些品种有必要按品种进行重点检查？重点检查的品种由谁确定及其确定原则？ GMP 检查均按品种检查是否有可行性？

3 、在现行法律框架和体制下，推行药品 GMP 认证检查与药品注册批准前检查相结合存在的障碍和解决方法？

4 、如何改进现场检查工作以进一步提高控制风险和防范风险的能力以及检查效率？申请认证检查时企业需向认证检查机构提供哪些数据资料？现场检查时检查组应重点检查哪些环节方能全面评价产品生产和质量控制情况？

5 、 2007 年 10 月 1 日后批准上市品种是否与注册申报或批准的工艺一致？上市大批量生产时是否还存在技术困难或与法规冲突的方面？

6 、按本方案对重点品种进行检查存在哪些困难？有何解决办法？对企业资料、现场检查时有哪些较难判断或难以做出结论的地方，如：原批准工艺与标准中的制法（中药注射剂）是否一致，企业如何执行；有哪些需要有更明确的规定，如：原批准工艺较粗，企业进行细化，是否自由度过大；如何判定实际工艺与注册申报工艺一致性？原注册申报工艺由企业提供还是省局提供？

7 、对重点品种检查工作的其它建议。

8 、对完善认证检查和跟踪检查工作程序和工作标准的建议。

六、请于 2008 年 11 月 10 日前完成有关工作并将本工作方案的实施总结报告报送至国家食品药品监督管理局药品认证中心，总结报告应包括汇总数据调查情况和有关意见和建议。

附件：重点检查品种生产质量信息表

药品认证管理中心

二〇〇 八年十月六日