随着我国药品GMP（2010年修订）各章附录的陆续颁布出台，行业内越来越体会到国内制药行业技术规范正在逐步趋于国际化标准，与国际接轨的步伐愈发坚定。2015年5月26日，国家食药监总局发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，自2015年12月1日起实施。可以说，这两个附录较之之前发布的附录内容，专业性更强、理解和操作的难度更大，无论是对企业，还是对监管人员，都提出了更高的专业技术要求。2015年，“数据完整性”一词在行业内可能是仅次于“飞检”的热点名词。近期，国家食品药品审核查验中心也正在组织起草《数据规范指南》，最终拟定“Dataintegrity”将被翻译为“数据可靠性”，这样更能体现数据的完整性、一致性和准确性要求。随着国际互认和国内药品现场检查的方式和技巧推陈出新，对数据可靠性问题的关注度也日益上升。虽然数据的可靠完整是药品GMP一直以来的要求，可能在以往的国内药品GMP认证中，过多的关注了纸质记录的真实性和可追溯性，但随着《计算机化系统》附录的颁布实施，对于电子数据的运行和存储环境、与纸质记录的一致性、数据备份、真实性和可追溯性等要求更加明确、规范，并且赋予了更丰富的强制执行的内涵。该附录包括术语在内合计二十四条，其中三次提到“数据完整性”，并在术语中对“数据审计追踪”和“数据完整性”给出准确含义。鉴于此，黑龙江省食品药品审核查验中心对“数据可靠性”的由来和相关法规，以及部分公开的国内外药品现场检查中涉及的缺陷描述进行系统性检索和汇总分析，形成分析报告，以期指导省内药品检查相关工作的顺利开展。作为无菌药品认证下放准备工作的一项内容，中心领导组织对省内无菌药品生产企业数据管理现状进行调研，同时，积极倡导中心相关人员，采取形式多样的方式，研究、学习和探讨新颁布法规，跟进学习，避免呆板教条、机械的学习条款，力图不断拓展检查思路，为提高检查员专业水平，督促企业完善数据管理体系，结合行业发展现状和水平正确实施药品现场检查发挥了切实有效的推动作用。中心相关人员对于本次研究工作的举措包括：相关专业文献检索、资料整理、企业管理现状调研、数据汇总分析、现场检查相关缺陷分析和撰写分析报告，以及形成药品检查思路等。本次研究工作形成《药品检查中“数据可靠性”初探》的分析报告，主要包含数据可靠性（Dataintegrity）的由来与引入、数据可靠性的意义、纸质记录和电子记录的适用性问题、关于审计追踪（AuditTrail）、企业数据完整性问题的主要表现、国际药品检查中数据可靠性缺陷项汇总分析、国内药品检查中数据可靠性缺陷项汇总分析、我省无菌药品生产企业数据管理现状、药品检查中“数据可靠性”检查思路和现状思考与总结等10项内容。从数据可靠性的定义和由来到公开的检查缺陷项检索，最终形成对问题的认识和理解。首先，数据是在研发、生产、检验和流通过程中形成的，只是用来追溯产品质量和生产过程的信息，质量保证不是监督和检验出来的，最终还是需要全过程的严格控制。其次，对于数据可靠性的范围不能片面理解成计算机化系统的管理和计算机化系统验证，它的实施范围是所有与产品质量相关的数据，在数据生命周期内保持完整、一致与准确的程度；它包含了研发、临床、生产和流通各领域。再次，数据可靠性投入的成本要和数据可靠性风险相适宜，高大上的系统和仪器不是目的，真正需要做的是生产工艺和企业诚信系统建设，避免“一流硬件、二流软件、三流管理”的问题；应当根据书面的风险评估结果确定验证和数据完整性控制的程度，考虑“风险、成本、收益”的相适应，最终目的是合乎规范要求，能够确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。应该认识到，在现在的监管形式下，检查员和企业都应尽快适应法规要求。作为我省的药品检查机构，将不断学习探索，逐步推进药品检查中数据可靠性的检查重点，在检查员观念中植入数据为先的理念，深刻理解和突出ALCOA原则所有重要元素的监管要求，以“数据可靠性”为切入点，以点带面推进新法规、新技术的概念提升，全面提高我省药品检查水平和检查质量，充分发挥主观能动性，推动行业持续稳步发展。（黑龙江省食品药品审核查验中心供稿）...

2016年4月28日，是哈尔滨解放70周年纪念日。为激励全体职工在新的历史条件下，进一步振奋精神、凝心聚力、创新发展，继承和发扬革命传统，黑龙江省食品药品审核查验中心组织开展庆祝哈尔滨解放70周年系列纪念活动。5月4日下午，中心举办纪念五四青年节暨庆祝哈尔滨解放70周年观影活动，在岗职工40余人在一楼会议室观看纪录片《解放哈尔滨》。 影片共分三集，分别以抗战胜利后东北地区的乱局、中共接管下哈尔滨前途未卜的迷局和共产党人创造性地审时度势勇敢破局为核心内容。从哈尔滨城市解放前复杂的国际局势、苏联美国日本等国在中国东北大地上的角逐与较量、共产党人坚韧不拔、矢志不移的战斗精神、以及哈尔滨人民在这场承前启后的解放战争中所作出的卓越贡献等等历史史料中，逐步展现一座城市的解放，是如何开启一个国家的新生。此次活动不仅进一步加深了职工对城市解放史的认识，增强了热爱家乡的情感，而且再一次使其感受到了中国共产党人为救国救民百折不饶、勇往直前的精神。职工纷纷表示，今后要在党的十八大，十八届三中、四中、五中全会精神的指引下，深入学习贯彻习近平总书记系列重要讲话精神，切实增强践行“两学一做”要求的思想自觉和行动自觉，充分做好本职工作，为实现中华民族伟大复兴的中国梦而同心同德，不断为促进食药监事业发展添砖加瓦。（黑龙江省食品药品审核查验中心供稿） ...

为及时了解和把握国际发达国家或组织对药品临床试验监管新要求及发展趋势，促进我国GCP的监督检查与临床试验数据核查工作的不断发展，总局核查中心于2016年4月13日在北京举办了国际GCP监管热点与发展趋势研讨会。来自全国各省（市）药品检查机构的近60名代表参加了研讨会。研讨会邀请来自瑞士的GCP及质量保证专家E.Beatwilder博士就国际临床试验试验监管法规热点问题与发展趋势、ICHGCP指导原则（E6)2015年修订版的变化、美国FDA和欧盟对临床试验的关注重点和检查方法、以及临床试验数据可靠性方面的纠正与预防（CAPA）等内容进行了系统的介绍并与参会代表进行了互动研讨。研讨会取得了预期的效果。...

2016年4月15日-18日，山西省药品认证管理中心组织检查组对省内一家小容量注射剂生产企业进行了药品GMP认证，标志着国家总局下放无菌药品GMP认证工作后，省内承接工作的正式开启。为了与国家局保持标准统一，认证质量不降低，首先是加强培训和学习。认证中心组织有关人员认真学习了《无菌药品GMP检查指南》等7个文件资料，并对照上述文件要求，进一步完善了中心的认证质量管理体系，全面修订了《药品GMP认证申请资料技术审查规程》等认证工作文件和相关记录表格。其次是认真组织实施现场检查。认证中心根据申请认证剂型，精心准备检查方案，采取了双组长制(两个国家级检查组长)、中心派人跟组、增加检查时间和人员、严格执行无菌药品GMP检查指南等措施，向全省高风险企业释放了省内检查严于国家检查的明确信号。第三要求属地局加强对整改情况的监督检查，并将监督检查结果报送中心。下一步计划于近期对药品GMP检查员进行无菌知识培训，并进行实训检查，建立无菌药品检查员队伍，确保做好无菌药品GMP认证工作。（山西省药品认证管理中心供稿）...

宁夏食品药品审评认证中心承担自治区辖区内“四品一械”的技术审评和认证检查工作，是自治区局行政审批的前置关口。中心针对成立时间短、人员少、现有人员专业搭配不合理的现状，借全区食品药品监管业务能力建设工作会议的东风，按照武局长工作报告中“四个强化”的要求，研究制定提升业务能力的实施意见。一、大力弘扬创新、务实、和谐、敬业的团队理念，加强审评认证专家团队建设。在抓好现有工作人员业务学习的同时，努力抓好认证检查专家团队的能力培养，拓展知识领域，开阔视野，丰富实战经验，提高发现问题的能力，更好地为食品药品监管大局服务。二、大力营造崇尚科学，技术至上的学术氛围。购买审评工作急需的技术规范和参考工具书籍，开通科技数据检索网，让技术人员及时了解和紧跟技术发展动态。三、制定中心三年发展规划。推进质量体系建设工作，力争在3年内通过国家评估，与全国检查机构同步加入PIC/S组织，不断提高审评认证检查的权威性和公信力，提升中心在行业内的话语权，确保每一项审评事项都能经得住科学、法律和时间的考量。四、抓好人才培养和技术储备。针对每一名工作人员的专业特长，量身打造，全面提高，重点培养。鼓励创新，鼓励优秀人才脱颖而出。五、开展“业务大讨论，能力大提升”活动。按照区局《关于进一步加强行政审批集中服务工作的通知》和2016年度69项重点工作的要求，集中2个月时间抓好《保健食品注册管理办法》、《特殊医学用途食品注册管理办法》、《化妆品卫生许可检查工作规范及检查要点》等规章以及相关技术知识的学习。积极承接区局审批事项的下放工作，确保接得住，做得好。六、开展岗位大练兵、技术大比武活动。针对审评认证工作的性质和特点，结合审评认证专家考评管理办法的实施，开展岗位大练兵、技术大比武活动，促使每一位检查员都能成为食品药品认证检查领域的行家里手和业内高手。（宁夏食品药品审评认证中心供稿）...

近日，为更好地承接国家局注射剂产品认证下放工作,加强京津冀医药产业的协同发展，提升药品GMP检查员的注射剂产品的检查能力，北京市药品认证管理中心组织京津冀部分药品GMP检查员赴上海东富龙科技股份有限公司开展了为期2天的现场联合实操培训。检查员实地听取企业对真空冷冻干燥机、全自动配液系统、无菌隔离系统以及自动灯检设备等无菌制剂生产关键设备的结构组成及关键控制点的介绍，检查员与企业就有关问题进行了探讨和互动。此次培训，使检查员对无菌药品生产设备有了更直观深入的了解，加强了药品监管与企业间的沟通与交流，为今后更好的开展无菌药品GMP检查工作奠定了良好的基础。（北京市药品认证管理中心供稿）...

2016年4月18日，黑龙江省食品药品审核查验中心顺利完成首次无菌制剂药品GMP认证现场检查及综合评定，这标志着中心承担国家总局授权的无菌药品GMP认证工作迈出了重要一步。无菌药品GMP认证工作是省内首次承接。以往，一直由国家中心组织无菌药品GMP认证检查；省级认证检查机构组织非无菌制剂药品GMP认证检查。根据国家食药监总局《关于切实做好实施药品生产质量管理规范有关工作的通知》（食药监药化监[2015]277号）要求，2016年起，无菌药品GMP认证检查由省级药品检查机构承担。为顺利承接无菌药品GMP认证检查，确保GMP标准不降低，切实保证无菌药品质量，黑龙江省食品药品审核查验中心抢前抓早、提前谋划、积极应对，做出了一系列准备，为顺利开展该项工作打下了坚实基础。一是细化了无菌药品GMP认证质量管理规程黑龙江省食品药品审核查验中心在ISO9001质量管理体系框架内，依据国家总局相关文件，细化了无菌药品GMP认证质量管理体系文件，含程序文件4个、管理制度3个、过程记录文件54个，为承接无菌药品GMP认证检查奠定了基础。二是规范了无菌药品GMP检查员聘用、培训、考核为迎接无菌药品GMP认证下放工作，中心在原有129人基础上，经过严格的培训、考核、实习检查和评估后，新聘用44人纳入省级检查员队伍。通过对检查员专业知识、业务能力和工作经验的综合评估，由中心推荐、省局最后确定45名由国家级检查员及省内骨干级检查员组成的无菌药品GMP检查员库，做为无菌药品GMP检查员。并经过考核，新增检查组长8名。同时，安排80名检查员深入4家实训基地进行实践学习，使培训场景由理论教室转变到企业的生产车间，并由实训基地提供现场培训师资。通过现场讲解，使检查员进一步了解生产工艺、岗位实践操作和风险控制要点。其次，开展了无菌检查要点学习交流活动。中心药品GMP检查员及相关业务人员共22人参加了无菌检查要点学习交流。通过交流，将培训内容、检查心得和工作实际有机融合，加深了检查员对无菌现场检查要点和检查中关键点的理解，为更好的开展无菌药品GMP认证检查工作奠定了基础。三是开展了无菌药品生产企业基本信息摸底调研为做好无菌药品GMP认证工作，夯实技术基础，及时掌握本省无菌药品生产企业的认证开展情况，中心历时三个月对本省40家无菌药品生产企业开展了调研。本次调研内容涉及无菌药品生产企业基本信息、生产线信息、无菌产品信息、产量列表、处方和生产工艺、质量控制、质量保证体系关键要素执行情况、安全性和稳定性考察情况等。并着重对无菌制剂工艺分析、质量体系关键要素执行情况分析、风险预警关注点和问题导向分析等重要技术难点进行了分析，最终形成120页、约5.5万字的《黑龙江省无菌药品生产企业情况调查的分析报告》。通过调研，全面掌握了我省无菌药品生产企业基本信息，发现了无菌药品生产过程管理、质量控制等方面存在的潜在风险，提出风险预警监控点和问题导向，并对未来5年的预期工作量做好长期规划。通过上述充分准备，中心组织开展了授权后第1家—哈尔滨誉衡药业股份有限公司无菌药品GMP认证工作。通过对该公司申请认证的“小容量注射剂/生化药提取车间”申报资料进行技术审查，结合企业申报资料中的问题，制定了有针对性的检查方案，于2月1日至4日对该企业进行了现场检查。检查结束后，检查组长回到中心对现场检查过程进行了汇报。中心按照《药品生产现场检查风险评定指导原则》，结合现场检查报告和企业整改报告，于3月28日召开综合评定会，对该企业进行公示，并于4月13日，将该企业现场检查报告等相关资料报送省局。至此，中心在规定时限内，顺利完成首家无菌药品企业GMP认证。（黑龙江省食品药品审核查验中心供稿）...

根据《国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）》（食药监药化管〔2016〕34号）要求，计划对重组人凋亡素2配体等20个药物临床试验数据自查核查品种（详见附件）开展现场核查，现予公示。公示期为10个工作日，即2016年5月4日至2016年5月17日。公示期结束后，将按照现场核查品种目录顺序逐一开展现场核查。联系电话：010-87559031、87559041；联系人：刘健、杨恩月联系传真：010-67152467联系地址：北京市东城区法华南里11号楼3层； 邮编：100061特此公告。附：药物临床试验数据现场核查品种目录   国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心2016年5月4日          药物临床试验数据现场核查品种目录序号受理号药品名称申报人1CXSS1200022重组人凋亡素2配体上海歌佰德生物技术有限公司2CXHS0800076氟氯西林氨苄西林胶囊河北德信润生制药有限公司3CXHS1000028注射用奥拉西坦湖南健朗药业有限责任公司4CXHS1000276缬沙坦片北京诺华制药有限公司5CXSS1100005注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体上海中信国健药业股份有限公司6CXZS1100049金花清感颗粒聚协昌（北京）药业有限公司7CXHS1100238莫达非尼胶囊湘北威尔曼制药股份有限公司8CXHS1100239莫达非尼胶囊湘北威尔曼制药股份有限公司9CXHS1100236莫达非尼片湘北威尔曼制药股份有限公司10CXHS1200068注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠(6:1)南京新港医药有限公司11CXHS1200067注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠(6:1)南京优科制药有限公司12CXHS1200029盐酸奥洛他定片辽宁科泰生物基因制药股份有限公司13CXSS1300004口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（人二倍体细胞）中国医学科学院医学生物学研究所14CXSS1300007聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液江苏恒瑞医药股份有限公司15CXSS1300015冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)长春卫尔赛生物药业有限公司16CXHS1300248阿戈美拉汀片湖南洞庭药业股份有限公司17CXSS1300023人用狂犬病疫苗(Vero细胞)大连雅立峰生物制药有限公司18CXHS1400266来那度胺胶囊北京双鹭药业股份有限公司19CXHS1400267来那度胺胶囊北京双鹭药业股份有限公司20CXHS1400268来那度胺胶囊北京双鹭药业股份有限公司 ...

根据《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第117号）和《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委、总后勤部卫生部公告2015年第197号）要求，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，现将有关情况公告如下：  一、经核查，浙江柏康药业有限公司申报的头孢呋辛酯胶囊（受理号：CYHS1290050），贝达药业股份有限公司申报的苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290046），北京康辰药业股份有限公司申报的注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216），武汉同济现代医药有限公司申报的丙酸倍氯米松气雾剂（受理号：CYHS1190003），深圳海王药业有限公司申报的盐酸帕洛诺司琼注射液（受理号：CXHS1100042），上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司申报的噻康唑软膏（受理号：CXHS1100007）等6个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定，对上述6个药品注册申请不予批准。  二、2个药品注册申请中生物等效性试验数据存在的主要问题是： （一）头孢呋辛酯胶囊（受理号：CYHS1290050），申请人为浙江柏康药业有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为浙江大学医学院附属第一医院。 1.浙江大学医学院附属第一医院于2011年4月—10月期间进行了2次头孢呋辛酯胶囊的生物等效性评价，第一次试验结果不等效，第二次试验结果等效，申报用于审评的数据采用第二次试验结果。前后两次使用的受试制剂的批号和药检报告相同，但现场检查发现两次使用的受试制剂在外观和性状上具有显著差异，现场参照《中华人民共和国药典》头孢呋辛酯胶囊含量测定项下标准进行测定，证实上述两受试制剂与参比制剂含量的比值分别为85.7%、100.5%，差异明显。两次用于生物等效性试验的受试制剂不真实，因此该制剂生物等效性试验的结论不可靠。 2.分析批20110717的生物样本室温放置3小时稳定性考察中，低浓度质控样品重复进样2次，第一次不合格数据被弃用，且未在原始记录及总结报告中体现。 3.4例筛选失败的受试者既无知情同意书也无原始病历；缺乏生物样本预处理、保存、转运以及液质联用仪（LC-MS/MS）使用等临床试验过程及分析过程的关键部分记录。 （二）苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290046），申请人为贝达药业股份有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位均为浙江大学医学院附属第一医院。 1.在源计算机中发现分析批20111026中存在两张名为DR1_L_2.d的图谱且均运行完成，但工作清单（worklist）中显示这两份图谱的进样时间分别为2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z，在同一分析批出现两个不合逻辑的进样时间。 2.20111101分析批中的随行标准曲线样品被多次重复进样，如CAL-2进样2次、CAL-3进样3次、CAL-4进样4次，每个样品均选取最后一次进样结果纳入标准曲线计算；20111026分析批中考察了38个冻融稳定性样本，采用了9个有效数据；20111101分析批中随行质控15个，采用了4个质控数据，其余11个质控样本数据不合格。上述情况均未在原始记录及总结报告中体现。 3.苯磺酸氨氯地平标准品接收日期为2011年3月4日，但原始记录显示该批标准品首次称量日期为2011年3月1日；长期稳定性考察的母液称量过程不能溯源；实验中弃用的分析数据未在原始记录中记录和说明；缺乏临床试验过程及分析过程生物样本预处理、保存、转运以及LC-MS/MS、离心机使用等关键部分的记录。　 三、4个药品注册申请多中心临床试验数据存在的主要问题是： （一）注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216），申请人为北京康辰药业股份有限公司，治疗晚期头颈部鳞癌（含鼻咽癌）的多中心临床试验的药物临床试验机构共30家，抽取解放军总医院、复旦大学附属肿瘤医院、南方医科大学珠江医院、广州军区广州总医院、重庆市肿瘤医院等5家药物临床试验机构现场核查。 1.复旦大学附属肿瘤医院L052号受试者处方笺、发药登记表和病程记录显示第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均为1376.4mg，药品登记卡中药品支出数量（4支，400mg/支）印证该数据。但是，病例报告表（CRF）中第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均由1376.4mg修改为6882mg（试验方案规定用药剂量）。按照试验方案要求，如果受试者用药剂量小于方案规定剂量的50%，则该受试者不纳入符合方案集。该例受试者服药剂量修改后，被纳入了符合方案集。 2.本品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市肿瘤医院L221号受试者的原始病历、医嘱、CRF显示第一周期用药后，在2010年11月3日—12日发生深静脉血栓，按美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）评定为4级，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件（SAE）；申请人提交的临床试验总结报告（2013年11月完成）中也没有上报该例SAE。 3.解放军总医院未报不良事件（AE）3例次，广州军区广州总医院未报AE3例次，重庆市肿瘤医院未报AE3例次，南方医科大学珠江医院未报AE2例次，复旦大学附属肿瘤医院未报AE1例次。 4.解放军总医院未报合并用药7例次，复旦大学附属肿瘤医院未报合并用药7例次，南方医科大学珠江医院未报合并用药1例次。  5.南方医科大学珠江医院L108号受试者CRF的第5页填写肝磁共振成像（MRI）标识肿物最长径2.1cm×1.6cm，但在原始病历中不能溯源相关数据；L087号受试者2008年7月7日在其他医院进行电子计算机断层扫描（CT）检查，既未保存原始CT报告，也无肿物大小数据原始记录，但CRF中记录为6.2cm。 6.广州军区广州总医院入选标准中卡氏功能状态评分标准（KPS）评分结果仅在CRF中体现，在原始病历中找不到相关数据。 7.解放军总医院试验药物输注装置由申请人提供，物品接收清单中未填写输注装置的批号，未存档输注装置的质检报告。 8.复旦大学附属肿瘤医院L080号受试者的原始病历医嘱显示在使用试验用药品的同时，使用地塞米松联合止吐药用于预防性止吐,但试验方案规定激素类药物不能用于预防性止吐。 9.复旦大学附属肿瘤医院研究者在CRF中签名日期早于实验室检查单的报告日期。 10.复旦大学附属肿瘤医院未完成试验的2例受试者按照完成试验纳入到符合方案集。 11.复旦大学附属肿瘤医院L062号受试者第一、第二周期受试者处方笺、发药登记表显示注射用顺铂用量均为80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用顺铂用药剂量均记录为120mg。 12.南方医科大学珠江医院药物发放记录表中有药品名称和数量的修改且无修改人签字和日期，有用铅笔记录现象；未见药物保存温度记录表和销毁记录。 13.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院未建立药物保存温度记录。 14.本项目的知情同意书均无版本号。重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者签署的知情同意书内容不同（如：参加本项目的机构数量），格式不一致（如：有无见证人签字栏）。 15.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者的知情同意书签署时间晚于随机号分配时间。  2016年1月6日，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）与申请人北京康辰药业股份有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）复旦大学附属肿瘤医院修改CRF中盐酸诺拉曲塞的用量，并因此纳入PPS数据集的虚假数据问题；（2）重庆市肿瘤医院瞒报1例SAE的瞒报数据问题；（3）解放军总医院3例次、复旦大学附属肿瘤医院1例次、南方医科大学珠江医院2例次、广州军区广州总医院3例次和重庆市肿瘤医院3例次AE漏记，解放军总医院7例次、复旦大学附属肿瘤医院7例次、南方医科大学珠江医院1例次合并用药漏记等数据不完整问题；（4）解放军总医院1例血常规检查，南方医科大学珠江医院1例肝脏MRI结果，重庆市肿瘤医院部分检验数据等数据不可溯源问题；（5）复旦大学附属肿瘤医院1例违规使用地塞米松，南方医科大学珠江医院药物发放记录表上有药品名称和数目的修改、有用铅笔记录现象等试验不规范情况。申请人和主要研究者要求对所沟通问题（1）不归纳为真实性问题，对其他问题无异议。 （二）丙酸倍氯米松气雾剂（受理号：CYHS1190003），申请人为武汉同济现代医药有限公司，治疗支气管哮喘有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床试验的药物临床试验机构共8家，抽取海南省人民医院、上海市肺科医院、包头市中心医院、兰州大学第一医院等4家药物临床试验机构现场核查，合同研究组织为北京万全阳光医药科技有限公司。 1.海南省人民医院研究者修改了33、36、37、40、42号受试者的主诉症状，修改、添加符合入选标准诊断的症状描述，例如36号受试者，原始病历主诉为“反复气喘1年余”，添加主诉为“近来每天有症状，夜间哮喘症状＞1周/次，影响睡眠”。添加主诉后该例受试者符合入选标准。 2.上海市肺科医院（组长单位）执行的试验方案入选标准3为“诊断为支气管哮喘”，试验纳入了轻、中、重度支气管哮喘受试者；其他中心执行的试验方案中入选标准3为“诊断为轻中度支气管哮喘”，试验纳入了轻、中度支气管哮喘受试者。提交国家食品药品监督管理总局药品审评中心的试验方案为上海市肺科医院执行的试验方案。相关研究者并未对上述执行方案不一致的情况进行合理说明。 3.包头市中心医院血、尿常规检查结果仅能与检验科留存整理后的电子版结果溯源，但067号受试者的1次治疗前尿常规及065—068、085—086、091—092号受试者各1次，087—089号受试者各2次，共计14次的血常规检查结果不能溯源。 4.海南省人民医院入组20例受试者，所有受试者的主要疗效指标肺功能检查结果均不能溯源。 5.海南省人民医院34、36号受试者用药后无谷草转氨酶（AST，安全性指标及排除标准之一）检查结果。42、43号受试者用药前无AST检查结果，43号受试者用药后无血肌酐（Cr，安全性指标及排除标准之一）检查结果。 6.海南省人民医院48、51号受试者的患者日记卡为后期整理所得。 7.海南省人民医院筛选27例受试者，入选20例受试者，其中筛选失败的7例受试者无签署的知情同意书及与本试验相关的实验室检查结果。 8.海南省人民医院试验用药品领用、分发原始记录均由研究者本人签名，无专业药品管理员签名。包头市中心医院，药物由研究医生本人发放。 9.上海市肺科医院072—075、077—080号受试者的知情同意书中研究者签名均为其他人员代签。078号受试者研究病历中研究者签名为其他人员代签。 10.包头市中心医院于2009年3月启动该项目，主要研究者于2009年6月变更，变更情况未在伦理委员会备案；变更后的主要研究者无试验方案培训记录；2009年6月之前的CRF由变更后的主要研究者签字。 11.兰州大学第一医院208、218号受试者访视2以及210、219号受试者访视3的患者日记卡中氨茶碱用药记录与药物发放回收记录不一致。 2016年1月6日，核查中心与申请人武汉同济现代医药有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）组长单位上海市肺科医院执行的方案受试者入选标准与其他中心不一致的不合规问题；（2）海南省人民医院修改部分受试者主诉症状使受试者符合入选标准的修改数据问题；（3）包头市中心医院14次血常规不可溯源，海南省人民医院主要疗效指标肺功能检测结果等数据不可溯源问题；（4）海南省人民医院缺少部分作为安全性及排除标准指标的转氨酶和肌酐结果的数据不完整问题。申请人和主要研究者对所沟通问题无异议。 （三）盐酸帕洛诺司琼注射液（受理号：CXHS1100042），申请人为深圳海王药业有限公司，预防化疗所致消化道反应随机对照临床试验的药物临床试验机构共8家，抽取天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院等4家药物临床试验机构进行了现场核查。 1.常州市第一人民医院患者日记卡（应由受试者填写，记录内容包括主要疗效指标：呕吐次数）均由研究者填写。天津市肿瘤医院患者日记卡大部分记录由研究者填写，且部分使用铅笔记录。江苏大学附属医院和扬州市第一人民医院患者日记卡部分记录由研究者填写。 2.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月24日住院病历中无尿常规报告和记录，临床试验观察表中记录为未检出（ND），但溯源时查到尿常规检查报告，结果显示：白细胞+++，尿胆原++，胆红素+。 3.天津市肿瘤医院被检查的32份住院病历均未按试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程，临床试验观察表反映的呕吐次数不能从住院病历中溯源。 4.天津市肿瘤医院023号受试者2010年2月9日、2月25日的心电图结果，在临床试验观察表中记录为正常，但住院病历中未见该心电图图谱及报告。 5.江苏大学附属医院被检查的32例受试者住院病历均未按照试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程。 6.江苏大学附属医院037号受试者2009年3月21日检查报告中血磷检查结果为1.64mmol/L，但临床试验观察表中记录为0.88mmol/L。 7.江苏大学附属医院126号受试者第1、2周期治疗前后的尿常规检查报告中红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源；127号受试者第1周期2009年11月3日尿常规检查报告中的红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源；114号受试者尿常规检查报告中的白细胞计数及葡萄糖结果不能溯源。 8.扬州市第一人民医院142号受试者第2周期第1天的食欲分度在患者日记卡记录为I度，但临床试验观察表记录为0度。 9.扬州市第一人民医院143号受试者第1周期治疗前有心电图报告但无图谱，检查时间超出方案时间规定；第2周期治疗后无心电图报告，但临床试验观察表记录心电图检查结果为正常。 10.天津市肿瘤医院的专业科室药物接收登记本中缺少086、087号受试者的药物接收记录；专业科室无药物使用及保存记录，不能溯源试验药物与化疗药物按试验方案执行注射的先后顺序和注射时间（试验方案规定试验药A应于化疗前30分钟静脉注射，给药时间应大于30秒；试验药B应于化疗前30分钟静脉注射，给药时间应大于5分钟）。 11.天津市肿瘤医院部分受试者临床试验观察表中合并用药未记，如001号受试者使用香菇多糖，004号受试者使用复方七叶皂苷，012号受试者使用复方七叶皂苷、雷莫司琼，023号受试者使用枸橼酸钠、粒细胞集落刺激因子，010和083号受试者使用香菇多糖、法莫替丁，007号受试者使用香菇多糖、胰岛素等均未记；006、089、090号受试者临床试验观察表中合并用药少于住院病历。 12.江苏大学附属医院039号受试者合并用药氯化钾注射液、甘露醇、尼美舒利、维生素B6注射液，127号受试者合并用药维生素B6注射液，042号受试者合并用药甘露醇注射液、呋塞米注射液，037号受试者合并用药甘露醇注射液和呋塞米注射液，121号受试者合并用药果糖注射液，110号受试者合并用药维生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛尔片，048号受试者合并用药氯化钾、维生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046号受试者合并用药地塞米松、氯化钾、维生素B6和甘露醇，临床试验观察表中均未记录。 13.扬州市第一人民医院147号受试者2009年11月7日临床试验观察表合并用药中记录使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用药中记录使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病历医嘱中均未记录；143号受试者住院病历中记录合并用药卡托普利、排石颗粒、果糖注射液，062号受试者住院病历中记录合并用药呋塞米、开塞露、金霉素眼膏，141号受试者住院病历中记录合并用药甘露醇、呋塞米，但临床试验观察表中均未记录。 14.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月25日血小板检查结果为29×109/L（正常值范围100—300×109/L），未报AE。 15.江苏大学附属医院038号受试者2009年4月10日谷丙转氨酶（ALT）检查结果为159U/L（正常值范围＜40U/L），谷草转氨酶（AST）检查结果为119U/L（正常值范围＜40U/L），有继续随访，但未报AE。 16.天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院分别有4名研究者和2名研究者参与了药物管理但未被授权。 17.天津市肿瘤医院090号受试者脱落，脱落原因为“失访”，脱落日期为2009年5月28日。然而该受试者的住院病历显示其住院时间为2009年5月18日—6月2日。 18.天津市肿瘤医院知情同意书签署不规范，33例受试者的知情同意书中，19例的知情同意书为家属代签。 19.天津市肿瘤医院091号受试者在第二周期试验中使用的化疗药表阿霉素剂量减少，符合试验方案的剔除标准（2）“第一周期和第二周期的化疗药物剂量或用法不一致者”，统计报告中仍按照完成病例进行统计分析。 20.天津市肿瘤医院011、103号受试者的入选标准KPS评分未在住院病历中记录。 21.江苏大学附属医院被检查的32份住院病历医嘱单均仅记录试验用药品名称及单一执行时间，未区分试验药A、试验药B，也无试验药A、试验药B的具体用药时间，不能溯源实际实施情况。 22.扬州市第一人民医院063号受试者有“继发性癫痫”病史，符合排除标准第11条，被纳入；但统计报告和总结报告中按脱落病例处理，未按剔除病例处理。 2016年1月6日，核查中心与申请人深圳海王药业有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院患者日记卡记录主要评价指标（呕吐次数）大部分由研究者填写，还有一部分用铅笔填写，涉及虚假数据的问题；（2）天津市肿瘤医院隐瞒1例尿常规化验结果的瞒报数据问题；（3）天津市肿瘤医院32份CRF中的主要评价指标（呕吐次数）和1例心电图原始图谱及报告，江苏大学附属医院32例呕吐次数、1例血磷、3例尿常规等数据，扬州市第一人民医院1例心电图等数据，存在数据不可溯源问题；（4）常州市第一人民医院7例、江苏大学附属医院6例和扬州市第一人民医院1例脱落病例CRF不完整，部分页码有缺失，天津市肿瘤医院药物记录不全、CRF中部分合并用药漏记，常州市第一人民医院1例CRF中解救用药漏记，江苏大学附属医院部分合并用药漏记，扬州市第一人民医院CRF中部分合并用药漏记，天津市肿瘤医院和江苏大学附属医院各有1例AE漏报等数据不完整问题。申请人和主要研究者对患者日记卡主要评价指标（呕吐次数）大部分由研究者填写这一问题进行了解释，解释为研究者与受试者一起填写。核查中心认为解释不合理，未予采纳。对其他沟通问题未提出异议。 （四）噻康唑软膏（受理号：CXHS1100007），申请人为上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司，治疗阴道真菌感染的随机、单盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验的药物临床试验机构共3家，对南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院等全部3家药物临床试验机构现场核查。 1.复旦大学附属妇产科医院有14例受试者的临床研究简表中“疗效评分”数据涂改，且无修改人签字。有5例受试者的临床研究简表与CRF“症状评分”数据不一致。上述数据涂改、判断不一致的原因不明。 2.南京大学医学院附属鼓楼医院所有受试者阴道分泌物检查报告上均未见滴虫检查结果，但CRF和原始记录均记录为阴性。 3.南京大学医学院附属鼓楼医院除真菌培养检查结果外，所有阴道分泌物检查结果不能溯源。 4.复旦大学附属妇产科医院被抽查的32例受试者的血常规、尿常规、肝肾功能、尿妊娠、白带检查、阴道分泌物真菌培养的检查报告溯源。其中，所有受试者的阴道分泌物真菌培养报告均不能溯源；有8例受试者筛选时未按试验方案要求做尿妊娠检查即入组，但CRF记录为阴性；有1例受试者血常规检查报告不能溯源，有2例受试者的2例次血生化检查报告不能溯源；有5例受试者的8例次白带检查报告不能溯源；受试者心电图检查结果仅有报告，未保存图谱，不能溯源；机构仅保存临床研究简表（原始病历）、CRF、知情同意书，其余文件资料均于2015年6月26日销毁。 5.南通大学附属医院有166例次受试者的白带涂片检查在妇产科实验室进行，为手写检查报告，提供的检查登记本中有42例次检查结果未见，不能溯源。  6.南京大学医学院附属鼓楼医院066号受试者和004号受试者治疗后ALT和AST检查结果分别为41.2U/L和40.4U/L，研究者判断为异常无临床意义（NCS）；治疗后第1次访视ALT和AST检查结果分别为57.1U/L和62.9U/L，治疗后第2次访视ALT和AST检查结果分别为91.6U/L和73.8U/L，追踪访视ALT和AST检查结果分别为146.8U/L和106U/L，未治疗，未判断与试验用药品的关系，也未随访至ALT和AST恢复正常，该AE未报。 7.南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院的部分受试者用药日期在筛选期血生化检查报告日期的前1—2天。 8.南京大学医学院附属鼓楼医院11例受试者未按试验方案规定在入组前和用药后1周做心电图检查，其余受试者仅做了其中的一次。 9.南京大学医学院附属鼓楼医院004号受试者ALT检查结果为90.7U/L，011号受试者ALT检查结果为63.1U/L，符合排除标准（排除标准为肝功能≥1.5倍正常值，正常值范围＜40.0U/L），但实际入组且完成试验。 10.南京大学医学院附属鼓楼医院有4例受试者治疗后第1次访视超窗1周以上，有5例受试者治疗后第2次访视超窗；统计报告中未做说明。 11.南京大学医学院附属鼓楼医院061号受试者入组并完成治疗后第1次访视后失访，但在总结报告脱落、剔除病例情况中未纳入。 12.南京大学医学院附属鼓楼医院、复旦大学附属妇产科医院不能提供药物保存温湿度记录。 13.南京大学医学院附属鼓楼医院存档资料中无受试者鉴认代码表。 14.南通大学附属医院有6例受试者治疗后第2次访视时间存在超窗，超窗时间为7—30天不等。 15.复旦大学附属妇产科医院221号受试者治疗后第1次访视超窗50天，与统计单位出具的临床试验数据核查报告不一致，统计单位解释为超窗数据由研究者直接确认，无答疑表。16.南通大学附属医院分中心小结表中记录该院筛选受试者60例，入组受试者60例，完成试验的受试者54例；受试者筛选表中记录筛选受试者74例，其中61例受试者有签署的知情同意书，入组受试者60例，完成试验的受试者54例。14例筛选失败的受试者均未见临床研究简表及相关检查报告。17.南通大学附属医院有3例受试者的知情同意书签署日期由研究者代签。 18.复旦大学附属妇产科医院201号受试者无治疗前血生化检查结果，235号受试者无治疗后7天血常规检查结果。 19.复旦大学附属妇产科医院有多例受试者的临床研究简表中药物发放回收记录的数据与CRF不一致，且药物包装回收数量无法确定。 20.复旦大学附属妇产科医院伦理委员会保存的审查会议签到表和表决票为复印件，未能提供原件。 21.复旦大学附属妇产科医院161号受试者知情同意书签署日期晚于筛选日期2天。 22.复旦大学附属妇产科医院有7例受试者无治疗后第2次访视的症状体征评分，但CRF记录为完成病例。 2016年1月6日，核查中心与申请人上海通用药业股份有限公司、上海金色医药科技发展有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）复旦大学附属妇产科医院14例病例“疗效评分”数据涂改的修改数据问题；（2）南京大学医学院附属鼓楼医院阴道分泌物检测结果，复旦大学附属妇产科医院部分尿妊娠、血常规、妇科检查和心电图等实验室检查报告不可溯源的数据不可溯源问题；（3）南京大学医学院附属鼓楼医院2例AE漏报的数据不完整问题；（4）南京大学医学院附属鼓楼医院2例符合排除标准但实际入组且完成试验的不规范情况。申请人和主要研究者对所沟通问题进行了解释和说明，随后又提交了纸质的情况说明，对以上问题及其他不规范问题进行了说明。核查中心对提交的情况说明进行了专家评审，评审意见为相关解释不合理。 四、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对浙江大学医学院附属第一医院、复旦大学附属肿瘤医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为，分别由浙江省、上海市食品药品监督管理局予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。 特此公告。                                                          食品药品监管总局                                                                                                                  2016年4月28日...

2016年3月29日至4月1日，湖北省局技术审评核查中心组织本省的技术力量，对国药中生集团武汉生物制品研究所有限责任公司 冻干人用狂犬病疫苗（Vero）进行了药品GMP认证现场检查，标志着湖北省正式启动无菌药品ＧＭＰ认证检查工作。 湖北中心本着“接得住，接得稳”的要求，对此次认证检查作了精心的准备。在前期进行充分的生物制品专题培训基础上，由中心主任亲自确定检查人员，从本省国家级药品GMP检查员中精选4名具备国家级生物制品检查员资格的检查员担任，并同时安排两名无菌药品检查员担任实习员参加本次认证检查。检查前，检查组结合认证品种的特点及《规范》中具体要求，详细研究企业申报资料，就认证关键技术节点及动态生产要求反复沟通，制定出详细的个性化检查方案和检查清单。检查中，检查组严格依据检查方案分工，从质量管理系统、生产管理系统等六个方面进行了全面检查。从种子批的保存，到无菌分装，从生产每一步的检测，到数据完整性溯源，检查组进入到每一个现场，认真核对每一个数据，对该品种涉及到的检查内容进行了全面的调查，对影响产品质量的风险点进行了重点关注，不放过每一个细节。检查结束后，检查组根据风险评估的原则，经过认真的分析与讨论，对检查报告进行了逐字逐句的修改，确保关键检查点不遗漏，关键风险点被控制。 本次认证检查培养了检查员队伍，提高了检查员水平，积累了无菌药品检查员工作经验，标志着湖北省具备全面落实总局《关于切实做好实施药品生产质量管理规范有关工作的通知》（食药监药化监〔2015〕277）文件要求的能力。（湖北省局技术审评核查中心供稿）...